双向情感障碍/躁狂抑郁症/躁郁症的病因：遗传代谢障碍疾病IEMs
双向情感障碍，旧称：躁狂抑郁症或躁郁症，双相障碍是一种心境障碍，特征为躁狂发作、轻躁狂发作以及重性抑郁发作。双相障碍的亚型包括双相Ⅰ型和双相Ⅱ型。双相Ⅰ型障碍患者会出现躁狂发作，并且几乎总会出现重性抑郁发作和轻躁狂发作。双相Ⅱ型障碍的标志为至少有1次轻躁狂发作、至少1次重性抑郁发作，且无躁狂发作。
一、双向情感障碍的病因
1、遗传学
家庭、双胎和收养研究发现，双相障碍的发病机制涉及遗传学因素：
在双相障碍先证者的一级亲属中，双相障碍的终生患病风险为5%-10%。瑞典一项包括200万个核心家庭的全国登记研究显示，如果父母之一或兄弟姐妹之一患双相障碍，则患双相障碍的风险增加。
如果同卵双胎之一患有双相障碍，另一个患双相障碍的终生风险是40%-70%。例如，一项纳入30对同卵双胎和37对异卵双胎(每对双胎中均有一人患双相障碍)的研究发现，同卵双胎间双相障碍的同病率是异卵双胎的8倍(40% vs 5%的双胎)。在美国一般人群中，双相障碍的估计终生患病率为2%，而在多国人群中为1%-3%。
然而，双相障碍的患病风险，在同卵双胎间发现双相障碍的同病率并不是100%。
2、神经影像学与脑区功能受损
一个Ⅰ型双相障碍的功能性神经解剖模型主要以功能性MRI和弥散张量成像为基础，认为在调节情绪行为的脑网络内，例如，建立白质连接和对前额叶皮层进行修整受损，进而导致前额叶网络和边缘结构(尤其是杏仁核)内的连接减少。
双相情感障碍被认为与负责认知任务和情绪处理的某些大脑区域的结构和功能异常有关。双相情感障碍的神经学模型提出，大脑的情绪回路可以分为两个主要部分。腹侧系统（调节情绪感知）包括杏仁核、岛叶、腹侧纹状体、腹侧前扣带皮层和前额叶皮层等大脑结构。背侧系统（负责情绪调节）包括海马体、背侧前扣带皮层和前额叶皮层的其他部分。该模型假设，当腹侧系统过度激活而背侧系统激活不足时，可能会发生双相情感障碍。其他模型表明，躁郁症患者的情绪调节能力受到干扰，而心室前额叶皮层的功能障碍对于这种干扰至关重要。
结构MRI研究的荟萃分析表明：双相情感障碍患者的某些大脑区域（例如，左前扣带皮层、额岛皮层、腹侧前额叶皮层和屏状核）较小，而其他区域则较大（侧脑区）。脑室、苍白球、膝下前扣带回和杏仁核）。此外，这些荟萃分析发现，双相情感障碍患者的深部白质高信号发生率较高。
功能性MRI结果表明：心室前额叶皮层调节边缘系统，尤其是杏仁核。在双相情感障碍患者中，心室前额叶皮层活动减少导致杏仁核活动失调，这可能导致情绪不稳定和情绪调节不良。与此相一致的是，躁狂症的药物治疗使心室前额叶皮层活动恢复到非躁狂人群的水平，这表明心室前额叶皮层活动是情绪状态的指标。然而，虽然躁狂症的药物治疗可以减少杏仁核过度活跃，但它仍然比没有双相情感障碍的人的杏仁核更加活跃，这表明杏仁核活动可能是该疾病的标志，而不是当前情绪状态的标志。躁狂和抑郁发作往往以心室前额皮质不同区域的功能障碍为特征。躁狂发作似乎与右心室前额叶皮质的激活减少有关，而抑郁发作则与左心室前额叶皮质的激活减少有关。这些破坏通常发生在与突触修剪功能障碍相关的发育过程中。
与没有双相情感障碍的人相比，处于正常情绪状态的双相情感障碍患者的舌回活动减少。相反，与没有这种疾病的人相比，他们在躁狂发作期间表现出下额皮质的活动减少。类似的研究检查了双相情感障碍患者和非双相情感障碍患者之间的大脑活动差异，但在比较这两组时，没有发现大脑中或多或少活跃的一致区域。双相情感障碍患者左半球腹侧边缘区域的激活增加（调节情绪体验和情绪反应的产生），而右半球与认知相关的皮层结构（与情绪调节相关的结构）的激活减少。
神经科学家提出了其他模型来试图解释双相情感障碍的原因。一种提出的双相情感障碍模型表明，由额纹状体回路组成的奖赏回路的超敏性会导致躁狂症，而这些回路的敏感性降低会导致抑郁症。根据“点燃”假说，当具有双相情感障碍遗传倾向的人经历压力事件时，发生情绪变化的压力阈值逐渐降低，直到发作最终自发地开始（并复发）。有证据支持早期生活压力与下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍之间存在关联，导致其过度激活，这可能在双相情感障碍的发病机制中发挥作用。其他被认为在双相情感障碍中发挥作用的大脑成分是线粒体和钠ATP酶泵。 昼夜节律和褪黑激素的调节似乎也发生了改变。
多巴胺是一种负责情绪循环的神经递质，在躁狂阶段会增加传递。多巴胺假说指出，多巴胺的增加会导致关键系统元件和受体的继发性稳态下调，例如多巴胺能受体的敏感性降低。这导致抑郁阶段的多巴胺传递特征减少。抑郁阶段以稳态上调结束，可能会再次重新开始循环。在双相情感障碍的躁狂期，左背外侧前额叶皮质内的谷氨酸显着增加，并在该期结束后恢复到正常水平。
用于治疗双相情感障碍的药物可能通过调节细胞内信号传导发挥作用，例如通过消耗肌醇水平、抑制cAMP 信号传导以及通过改变多巴胺相关 G 蛋白的亚基。与此相一致的是，大脑和血液样本中G αi、G αs和G αq/11水平升高，同时蛋白激酶 A (PKA) 表达和敏感性增加；通常，PKA 作为细胞内信号级联下游的一部分，在 G αs亚基与 G 蛋白复合物分离后激活。
双相情感障碍患者在抑郁期和躁狂期的脑脊液中，5-羟基吲哚乙酸（血清素的副产品）水平降低。由于多巴胺激动剂能够刺激双相情感障碍患者的躁狂症，因此推测躁狂状态下多巴胺能活性增加。调节性α2肾上腺素能受体的敏感性降低以及蓝斑细胞计数增加表明躁狂人群的去甲肾上腺素能活性增加。研究发现，情绪谱两侧的血浆 GABA 水平均较低。一项综述发现双相情感障碍患者的单胺水平没有差异，但发现去甲肾上腺素转换异常。酪氨酸消耗被发现可以减少甲基苯丙胺对躁郁症患者以及躁狂症状的影响，这表明多巴胺与躁狂有关。
遗传代谢障碍疾病IEM引起脑区功能受损
家族遗传与神经影像学研究提示。双相情感障碍大部分是遗传代谢障碍疾病IEM引起的，这类遗传代谢障碍疾病引起脑部功能区受损，例如上述脑部神经影像分析。
影响脑区功能的文章：
Brodmann area布鲁德曼大脑分区
3、双相情感障碍的外因
排除下列外在因素，双相情感障碍大部分是遗传代谢障碍疾病IEM引起的
头部受伤：交通事故、跌倒或头部受到任何撞击都可能导致头部受伤。
脑部感染：感染可包括脑脓肿、脑膜炎、脑炎和神经囊尾蚴病。
免疫失调：导致免疫系统攻击脑细胞的疾病（也称为自身免疫性疾病）
某些肿瘤：例如脑部肿瘤，或者胰腺肿瘤引起低血糖，长期低血糖也会诱发癫痫引起脑损伤
大脑状况和脑血管异常：动静脉畸形。
其他：药物与酒精过量使用
二、双相情感障碍的病因：遗传代谢障碍疾病（IEM/IEMs)
1、常见的遗传代谢障碍疾病（IEM）的类型：
小分子疾病:（1）蛋白质（氨基酸）代谢障碍类疾病和有机酸血症；（2）碳水化合物代谢障碍；(3)脂肪酸代谢障碍；(4)卟啉、血红素代谢障碍；(5)矿物质吸收和运输障碍。
细胞器类疾病：(1) 溶酶体和溶酶体相关细胞器疾病 (2) 过氧化物酶体疾病；（3）线粒体脑肌病。
其他：（1）嘌呤、嘧啶及神经递质代谢疾病 (2)维生素及非蛋白质辅因子代谢及转运障碍； (3)能量代谢障碍；（4）胆固醇合成与代谢障碍 ，（5）肌酸代谢障碍
2、IEM相应的生化体征和症状表现
2.4 其他精神异常疾病：抑郁症、认知障碍、老年痴呆
2.5 运动障碍疾病：肌张力障碍、肌阵挛、舞蹈症、震颤、抽动、帕金森症或共济失调、眼球运动障碍、进行性肌阵挛癫痫、中风和中风样发作
2.6 代谢性肌病：肌肉无力、张力减退、运动不耐受、肌红蛋白尿（酱油尿）、横纹肌溶解症
2.7 代谢性肾脏疾病：肾小管、肾小球、肾囊肿、肾结石、肾畸形
2.8 代谢性肝病MLD：肝肿大；伴有转氨酶升高或明显急性肝功能衰竭的肝细胞疾病；胆汁淤积; 脂肪变性；纤维化或肝硬化；和肝脏肿瘤
2.9 肠胃消化道GI病症：没胃口、胃食管括约肌功能障碍、便秘、吞咽困难、呕吐、胃轻瘫、假性肠梗阻、腹泻、胃肠道空腔器官的罕见表现、胰腺炎、肝病
2.10 呼吸道系统疾病病症：间质性肺病、下呼吸道感染、慢性气道抽吸、肺动脉高压、肺泡通气不足、上呼吸道阻塞
2.11 免疫缺陷：先天性免疫与适应性免疫
2.12 代谢性耳病：感音神经性听力损失、混合性听力损失、先天性外耳异常、先天性外耳异常、内耳或耳蜗后受累
2.13 代谢性眼科疾病：色素性视网膜炎 (RP)、无脉络膜血症、斯塔加特病、锥杆营养不良症 (CRD)、莱伯先天性黑蒙 (LCA)
2.14 CVI脑皮质视觉障碍（皮质盲）：视而不见失认症、视野缺失、视觉刺激
2.15 肿瘤：有毒代谢物的积累、肿瘤代谢物、线粒体功能障碍、代谢重组
2.16 代谢性皮肤病与毛发异常：丘疹、皮肤结节、结节性黄瘤、黑色素沉着、光敏性皮炎、糙皮病、肠病性肢端皮炎、血管角化瘤、短、稀疏和/或脆弱的头发、结节性脱发
2.17 代谢性心血管疾病：心肌病、心律失常、血管疾病、心脏代谢
下列合集将此类以眼科、肌病、精神异常等临床病症为代表的遗传代谢病系列汇总在这个合集并持续更新，希望给未经确诊的患者一些临床提示，希望患者家属将这些蛛丝马迹的病症汇总给专业的代谢医生分析，争取早日确诊，得到规范治疗，从而避免疾病引起的继发性脏器损伤。
合集：
2、线粒体能量代谢障碍：线粒体脑肌病
线粒体疾病(MD) 是一组遗传性疾病，其特征是因核 DNA (nDNA) 或线粒体 DNA (mtDNA) 突变而导致线粒体功能障碍。大多数突变都与线粒体脑肌病乳酸性酸中毒和中风样发作 (MELAS)、伴有破碎红纤维的肌阵挛性癫痫(MERRF) 以及神经病变、共济失调和视网膜色素变性(NARP) 中描述的临床表现有关。其中精神表现主要在 MELAS、MERRF、NARP 和由POLG基因突变导致的临床综合征中描述。
MD 的神经精神表现包括精神病、焦虑、抑郁和智力障碍。文献针对 204 名患者描述了这些精神症状。观察到的精神症状可能是线粒体疾病的一部分，而不是躯体疾病本身的负面后果的继发性。
综合起来，所述研究表明，精神病和 MD 高度并发，其中最常见的是抑郁症，而慢性疲劳、肌肉无力和运动不耐受等躯体症状通常是 MD 的临床表现的一部分。
3、氨基酸代谢紊乱：蛋白质（氨基酸）代谢障碍类疾病和有机酸血症
氨基酸代谢障碍通常是常染色体隐性遗传的 IEM，其特征是无法分解或运输某些氨基酸进入细胞。因此，这些氨基酸和/或其副产物会在体内积聚，导致包括大脑在内的多个器官中毒。这类疾病包括苯丙酮尿症、高苯丙氨酸血症和同型胱氨酸尿症等疾病。
3.1 苯丙酮尿症PKU:是一种常染色体隐性苯丙氨酸代谢障碍，其特征是缺乏苯丙氨酸-4-羟化酶，该酶参与将苯丙氨酸转化为酪氨酸。氨基酸的改变被认为会导致神经递质、蛋白质合成和胆固醇代谢的紊乱、氧化应激、髓鞘形成，并最终导致脑损伤。
PKU精神表现：大多数在成年期出现神经精神症状的患者，在儿童期就已经出现智力迟钝或癫痫。此外，PKU 患者的焦虑、抑郁、精神病和注意力缺陷症状加重。这些患者要么在儿童期被诊断出患有 PKU，但停止了用于治疗 PKU 的低苯丙氨酸 (Phe) 饮食，要么在较晚的生活中被诊断出患有 PKU。
3.2 6-丙酮酰四氢蝶呤合酶缺乏症(PTPSd) ：是一种常染色体隐性苯丙氨酸代谢障碍，特征是四氢生物蝶呤缺乏。因此，这种缺陷会导致血液中苯丙氨酸水平升高、神经递质紊乱和神经发育障碍的发生。
PTPSd精神表现：包括焦虑、抑郁和智力障碍、睡眠问题、ADHD 和 OCD。运动障碍、癫痫发作。与在幼儿期得到诊断的患者相比，这些患者的临床表现表明，成人发病的 PTPSd 变体是非进行性的，不会恶化。
3.3 组氨酸血症：是一种常染色体隐性遗传病，其特征是缺乏组氨酸酶，该酶参与氨基酸组氨酸的分解。这种酶的缺乏会导致组氨酸在血液中积累，尿液中组氨酸水平升高。虽然组氨酸血症目前被认为是一种良性疾病，但新生儿时期的特定事件（如缺氧）加上组氨酸水平升高可能会导致神经精神症状。
组氨酸血症的神经精神表现：包括幻觉和妄想，文献显示在24名精神分裂症患者中，有 6 名患者被确诊为组氨酸血症杂合子。虽然这些患者正式不受 IEM 的影响，但与非杂合子精神分裂症患者和对照组相比，这些患者在血浆和尿液样本中表现出更高且更长时间的组氨酸排泄。这项研究表明，精神分裂症与组氨酸血症杂合子之间可能存在联系，尽管临床变量与杂合子之间没有统计学上的显着相关性。
3.4 同型半胱氨酸尿症：是一种常染色体隐性蛋氨酸代谢障碍，其特征是缺乏胱硫醚β-合酶，这是一种参与将同型半胱氨酸转化为胱硫醚的酶。血液中同型半胱氨酸水平升高可能导致血管、肌肉或骨骼异常、中枢神经系统紊乱和精神症状的风险增加。
同型胱氨酸尿症的精神表现：包括抑郁、行为异常（包括攻击性）和人格改变，最常见的诊断包括 MDD、行为与人格障碍以及 OCD。在一份研究同型胱氨酸尿症患者中，48 名患者（76%）的智商低于 83（根据 WAIS ）。行为和强迫症在低智商（IQ <80）患者中更常见，而抑郁症则在高智商（IQ > 80）患者中更常见。人格障碍在低智商患者和高智商患者中均有发生。Abbott等人 (1987)研究了口服维生素 B6和叶酸补充剂对同型胱氨酸尿症患者的影响。有趣的是，在对维生素 B6 和叶酸补充剂没有反应的患者中，行为障碍和强迫症更常见，而对补充剂有反应和无反应的患者的智商得分在统计学上有显著差异（平均智商为 89 比 62）。此外，在对高智商有反应和无反应的患者中，精神障碍在统计学上有显著差异。因此，作者得出结论，对维生素 B6 治疗有反应和无反应的患者之间在精神障碍和智力方面观察到的差异支持了以下假设：同型胱氨酸尿症可能有多种类型，由不同的突变引起。
4、 维生素代谢障碍：维生素及非蛋白质辅因子代谢及转运障碍
是由维生素辅因子或转运蛋白的突变引起的。这些维生素代谢障碍包括维生素 B12（钴胺素）的遗传性疾病。在这些疾病中，肠道无法吸收维生素 B12 并将其运输到适当的组织，或者靶细胞无法吸收细胞内的维生素 B12，这两者都会导致靶细胞缺乏维生素 B12。
维生素 B12 缺陷-钴胺素 C (cblC) 疾病：是一种常染色体隐性遗传疾病，是由于先天性钴胺素(维生素 B12) 代谢错误而引起的。CblC 疾病的特征是MMACHC基因发生突变，而该基因是将钴胺素转化为甲钴胺和腺苷钴胺（维生素 B12 的活性形式）所必需的。由于这种突变，维生素 B12 的这些活性形式无法在细胞溶胶中被处理，从而导致细胞内维生素 B12 缺乏。因此，这种疾病的特征是甲基丙二酸血症和同型胱氨酸尿症。大多数（± 90%）报告的患者是在婴儿期因喂养困难、嗜睡、发育迟缓、智力缺陷和贫血而确诊的。然而，在晚发型情况下，症状通常仅限于神经精神表现，而没有血液学症状。
晚发型钴胺素 C 疾病的精神表现：包括精神障碍、焦虑、多种神经症状、认知障碍和精神病样症状，包括视觉和听觉幻觉。
5、尿素循环障碍：尿素循环障碍UCD
尿素循环障碍 (UCD) 是一组 IEM，是由参与尿素生物合成或尿素循环途径转运蛋白的六种酶或两种转运蛋白中的任何一种功能障碍引起的。因此，这些酶之一的功能障碍或缺陷会导致氨的积累。高浓度的氨可能导致脑血流和代谢的变化、神经传递、自由基损伤和脑毒性。尿素循环障碍患者有认知、注意力和执行功能缺陷、学习障碍、睡眠障碍和精神病的描述 。
鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症 (OTCD) 是一种 X 连锁遗传性疾病，其特征是鸟氨酸转氨甲酰酶完全或部分缺乏。因此，氨会在血液中积聚。虽然完全缺失通常会导致严重的新生儿发病形式，但导致酶部分缺乏的突变通常会导致晚发型 OTCD。其中精神症状主要出现在晚发型中，也有急性期出现脑损伤的患者出现精神异常表现
OTCD 的精神表现：可能包括幻觉、精神错乱和易怒，正如一份涉及 5 名患者的病例报告所述。描述了 5 名晚发型 OTCD 的成年患者，他们分别在 21、34、44、45 和 66 岁首次出现症状。报告的第一次急性发作的症状包括精神错乱、易怒、嗜睡、幻觉、头痛、呕吐和言语不清。五分之三的患者还经历了癫痫发作。所有患者在急性发作几天后失去意识。在急性发作开始时，误诊很常见（例如抑郁、传染病、中毒）。最初，这些患者被诊断为致命的高氨血症性脑病。 5 名患者中有 4 名开始接受高氨血症治疗，其中 3 名患者的氨水平恢复正常，但不影响 OCTD 的临床表现；所有患者均处于昏迷状态并最终死亡。尸检材料的OTC序列分析证实了与 OTCD 相关的两个新突变和三个先前报道的突变。
6、溶酶体贮积症：溶酶体和溶酶体相关细胞器疾病
溶酶体贮积症通常是由编码溶酶体酶的基因突变引起的，导致这些溶酶体酶减少或缺失，以及未降解物质在内体和溶酶体区室中积聚。这可能导致多种症状。
6.1 尼曼匹克病C型
尼曼匹克病 C 型 (NPC) 是一种常染色体隐性溶酶体贮积症，其特征是NPC1或NPC2基因突变。这两个基因之一的突变会导致未酯化的胆固醇以及 GM2 和GM3 神经节苷脂在肝脏、脾脏和脑中积聚。精神症状主要出现在晚发型患者中。
晚发型NPC的精神表现：通常包括精神病、躁狂、攻击和性脱抑制。此外，NPC 患者通常会出现认知障碍。文献描述了 NPC 患者的精神病症状，包括幻觉、抑郁、焦虑、情绪和自闭症相关表现、冲动控制受损和认知障碍。其他Josephs等人文献（2003 年）描述了两名患有晚发型 NPC 的患者。一名患者在 46 岁时出现抑郁和嗜睡症，49 岁时出现情绪不稳定、妄想和过度警觉。50 岁时，她出现步态障碍，随后出现幻听、偏执和强迫样行为。考虑诊断为分裂情感性、躁郁症或器质性情感障碍。55 至 61 岁之间，她的病情恶化，随后出现构音障碍、运动迟缓和记忆力缺陷。最后，该患者在出现该疾病 15 年后被诊断为 NPC。第二名患者在 27 岁时出现偏执妄想。虽然在用氟哌啶醇治疗后精神病发作最初稳定下来，但她患上了迟发性运动障碍。随后，她经历了第二次精神病发作，神经科会诊发现神经系统症状和 MRI 异常。她在 32 岁时被诊断出患有 NPC。Walterfang等（2006）描述了 2 名晚发型 NPC 患者，他们在发病时出现精神病症状和行为障碍。两名患者最初都被诊断为精神分裂症。随着病情的进展，两名患者均表现出认知能力下降和共济失调步态。在有 8 年精神病史后，两名患者在进行皮肤成纤维细胞分析后均被诊断为 NPC。根据这些经历，Maubert 等（2015）描述了两个兄弟姐妹，分别是 27 岁和 22 岁的兄妹，他们因行为紊乱、情绪不稳定、徘徊和幻觉、急性谵妄和自杀意念而住院。两名患者在接受抗精神病药物治疗后均有好转然而，在这两例病例中，精神症状均复发。27 岁的男性出现了锥体症状和不自主运动。然而，这些被解释为处方药的副作用。分别在三年和七年后，两名患者都出现了步态症状和不自主运动，在男性同胞中，观察到了神经和内脏症状，随后他被诊断出。
Bauer 等人 (2013)对 256 名被诊断为精神病的患者进行了基因筛查研究。这些患者中，有 3 人被诊断为 NPC，经简易精神状态检查表 (MMSE) 评估，这 3 名患者均患有精神病、注意力缺陷和记忆力受损。此外，所有患者均出现了 NPC 所描述的神经系统症状。Koens等人 (2016) 也进行了类似的观察，他们描述了 7 名被诊断为晚发型 NPC 的患者。在这些患者中，有 2 名患者出现精神病表现并被诊断为精神病。此外，根据韦氏成人智力量表第四版 (WAIS-IV) ，所有患者均表现出工作记忆、注意力、语言流畅性和语言信息学习方面的缺陷。Maubert等人 (2016)还描述了 22 名 NPC 患者。在这 22 名患者中，有 19 名在病历中描述了精神症状和行为问题。其中包括听觉和视觉幻觉、妄想、激动、攻击、冲动、睡眠问题、冷漠和精神运动障碍。然而，在这 22 名患者中，只有 11 名（50 %）被确诊患有精神疾病。在大多数情况下（分别为 50 % 和 33 %），精神诊断包括精神分裂症和抑郁症。45 % 的患者神经系统症状在精神症状出现之前出现，27 % 的患者神经系统症状在单独的精神症状出现之后出现，9 % 的患者精神和神经系统症状同时出现。在剩余的患者中，没有描述精神和神经系统症状出现的时间顺序。作者推测，NPC 中精神表现的实际同时发生率可能更高，因为在某些患者中，这些症状可能被认为是 NPC 临床表现的一部分，而不是原发性精神疾病的结果。
6.2 Tay-Sachs 病泰-萨克斯病 (TSD)
TSD是一种常染色体隐性溶酶体贮积症，其特征是缺乏己糖胺酶 A ，该酶参与GM2 神经节苷脂的分解。神经节苷脂是一种糖鞘脂，在中枢神经系统中含量丰富。这种酶的缺乏会导致 GM2 神经节苷脂在大脑和神经细胞中积聚。
TSD 的精神表现：包括幻觉、偏执妄想、复发性抑郁和激动。只有一篇研究论文描述了 4 名晚发型 TSD 患者的幻觉、抑郁和焦虑。其中三名患者是兄弟姐妹，属于同一个家庭。四分之二的患者出现精神病、幻觉和焦虑。一名患者主要出现抑郁症状，并在 24 岁时自杀。所有四名患者在儿童期均出现言语障碍，四分之二的患者还出现步态不稳。在被误诊超过 10 年后，神经科医生对其进行了临床评估，并根据四分之三的患者血浆己糖胺酶 A 活性降低和分子分析，确诊为 TSD。第四名患者的父母均被确诊为G269S和InsTATC1278基因携带者，随后被诊断为 TSD 。
6.3 粘多糖贮积症 (MPSs)
包括几种隐性溶酶体贮积症，其特征是参与降解糖胺聚糖的酶缺乏或功能障碍。因此，这些酶的缺乏或功能障碍会导致粘多糖或糖胺聚糖在身体的多个部位积聚，包括眼睛、耳朵、皮肤、牙齿、关节、骨骼和/或动脉。三种 MPS 以其精神表现而闻名，即 Hurler-Scheie 综合征（MPS 类型 IH/S）、Hunter 综合征（MPS 类型 II）和Sanfilippo 综合征（MPS 类型 III）。
MPSs精神表现：一例病例报告描述了患有 MPS 的患者的发育迟缓、躁动、攻击性和破坏性行为，其中包括 Sanfilippo 综合征。共有 49 名患者在童年时期表现出行为问题，例如躁动、攻击性和破坏性行为，包括发脾气和情绪爆发。此外，33 名患者（63%）出现睡眠障碍。这些患者中的大多数在童年时期就已经表现出发育迟缓，但令人惊讶的是，诊断年龄在儿童早期和成年晚期之间存在差异。
6.4 法布里病(FD)
是一种 X 连锁隐性溶酶体贮积症，其特征是缺乏 α-半乳糖苷酶 A，这种酶参与糖脂和糖蛋白的 α1–4 Gal-Gal 部分的降解。这种缺乏会导致体内大多数细胞类型中积累神经酰胺三酰甘油 (Gb3 或 GL3)。然而，这种积累究竟如何导致细胞和组织损伤尚不完全清楚。
FD 的精神表现：包括抑郁、焦虑和自残行为，无论男女，在 3 篇涉及 102 名患者的论文中均有描述。首先，Sigmundsdottir 等人 (2014) 描述了 17 名成年男性和女性 FD 患者的焦虑和抑郁显著增加，他们在童年时期没有经历过精神表现，成年后才被诊断为 FD。根据抑郁、焦虑和压力量表 (DASS-21)，与对照组个体相比，男性 (n = 12) 的抑郁和焦虑症状比女性 (n = 5) 更明显。此外，与对照组相比，患有 FD 的男性在处理速度、语言流畅性和解决问题领域的得分（基于 WAIS-IV）具有统计学显著较低。
6.5 戈谢病（GD）
是一种常染色体隐性溶酶体贮积症，其特征是溶酶体酶 β-葡萄糖脑苷脂酶缺乏。这种酶缺乏会导致未降解的葡萄糖神经酰胺在巨噬细胞中积累。因此，形成了“戈谢细胞”：具有条纹状细胞质的增大细胞。这些细胞主要存在于肝脏、脾脏和骨髓中。
GD 的精神表现：包括抑郁、精神分裂症样行为和认知障碍。总共有三篇研究论文描述了 63 名成年 GD 患者的精神表现
6.6 异染性脑白质营养不良（MLD）
是一种常染色体隐性遗传的溶酶体贮积症，其特征是缺乏硫酸酯酶芳基硫酸酯酶 A。该酶的缺乏会导致半乳糖神经酰胺-3-O-硫酸盐在中枢和周围神经系统中积聚，并导致严重的脱髓鞘。
描述了三种 MLD 亚型：晚期婴儿型、青少年型和成人型。每种类型的 MLD 都具有不同的症状、发病年龄和疾病严重程度。成人型 MLD 的特点是精神症状和进行性智力衰退。
成人型MLD的精神表现：包括精神分裂症样行为、抑郁、行为异常和智力障碍。共有三篇研究文章描述了共16名患者的这些精神表现。Baumann等（2002）报道了12例成人型MLD病例，其中6例患者主要表现出精神症状，包括幻觉和行为紊乱，而没有任何神经系统体征或运动障碍。其中1例患者在出现幻听后出现了脱抑制、记忆障碍和强迫性说谎。另外6例患者也出现了脱抑制、记忆障碍和强迫性说谎。因此，在对所有这些患者进行精神病学检查后，都考虑了精神分裂症的诊断。
6.7 α-甘露糖苷贮积症
是一种常染色体隐性溶酶体贮积症，其特征是缺乏 α-甘露糖苷酶，这种酶在寡糖分解中起着重要作用。因此，寡糖在溶酶体中积聚，可能导致轻度至重度的临床表现
精神表现：两篇涉及 159 名患者的论文描述了包括精神病、抑郁症、行为问题和智力障碍。Malm等人 (2005)描述了 45 名 α-甘露糖苷贮积症患者中的 11 名，他们经历了抑郁、精神病、焦虑和睡眠模式紊乱的发作。大多数患者的精神症状始于青春期，但有一名患者的精神症状始于 32 岁。此外，Malm 等人 (2014)观察到 114 名患者中的 109 名患有智力障碍，57 名患者中的 26 名患有精神病和其他行为问题，如精神错乱、抑郁和焦虑。两项研究都发现，在大多数情况下，智力障碍在儿童时期就已存在，但有些患者直到青春期或成年期才出现智力障碍。对于行为问题和精神病，发病通常发生在青春期，尽管这些患者中约 20% 在儿童时期就已经出现症状。
7、胆汁酸合成缺陷：胆固醇合成与代谢障碍
7.1 脑腱黄瘤病（CTX）
脑腱黄瘤病是一种常染色体隐性溶酶体贮积症，其特征是线粒体酶固醇27-羟化酶缺乏，该酶在将胆固醇转化为鹅去氧胆酸(CDCA) 中发挥作用。因此，这种酶的缺乏会导致胆固醇在 (神经) 细胞膜上积聚。
CTX 的精神表现包括： ASD 和认知障碍，Stelten等人 (2018a)描述了 77 名 CTX 患者，其中包括 9 名儿童和 1 名成人，他们由精神科医生根据诊断时使用的 DSM 版本诊断为 ASD。然而，并非所有这些患者都接受过精神病访谈。在这 10 名患者中，有 9 名在 CTX 诊断之前就被诊断为 ASD，第 10 名患者在 CTX 诊断之前就出现过 ASD 相关症状。这些患者在诊断为 ASD 时均未出现神经系统症状。然而，所有患者的医疗档案中都描述了智力障碍和腹泻。因此，Stelten 等人(2018) 提出 ASD 可能是 CTX 的早期指标，当 ASD 伴有认知障碍、腹泻和/或青少年白内障时，应考虑对 ASD 患者进行基因筛查。有趣的是，在成年期确诊的患者中，在使用 CDCA 治疗后，精神表现恶化，而在儿童期确诊的患者中则有所改善。Yunisova等人（2019）发表了类似的研究结果，他们对土耳其医院的 7 名 CTX 患者进行了研究，发现抑郁症和 ASD 是该疾病的首发表现之一。这些研究结果表明，CTX 是少数几种在没有任何其他躯体或神经系统症状的情况下可以以精神症状作为首发表现的 IEM 之一。
8、卟啉症：人体卟啉类生化代谢途径:引起腹痛、精神异常的卟啉病症Porphyria
卟啉症是一组常染色体隐性遗传疾病，其特征是血红素生物合成中断，研究相对充分。该病与焦虑和精神病症状有关。由于精神症状大多发生在 AP 的一个亚组中，例如急性间歇性卟啉症 ，因此本综述将重点介绍这种类型的卟啉症。在 AIP 中，色氨酸 2,3-双加氧酶 (TDO2) 和吲哚胺 2,3-双加氧酶 (IDO) 水平降低，这两种酶参与犬尿氨酸生成的第一步和限速酶促步骤。
精神表现：当患有卟啉症的患者去看精神科医生时，他们通常主要被诊断为焦虑症、精神病、药物引起的精神病、精神分裂症、双相情感障碍、抑郁症或转换障碍。医生拖延六年或更长时间诊断并不罕见，通常直到出现 AIP 的神经系统体征。卟啉症与精神疾病之间存在密切关联，这表明急性卟啉症的精神表现存在共同的生物学途径。总共纳入了四项研究，涉及 1232 名 AIP 患者。
虽然早期研究发现广泛性焦虑和抑郁症状是 AIP 的常见精神症状，但最近的研究结果表明，精神分裂症和躁郁症的症状也经常发生。此外，相互关系表明 AIP 的精神症状和躯体症状之间存在多效性。
9、矿物质和金属代谢紊乱：矿物质吸收和运输障碍
矿物质和金属代谢障碍可分为铜、铁和锰代谢障碍，是由编码转运蛋白或酶的基因突变引起的，导致血液中特定矿物质或金属的积累。这可能导致多种症状。其中威尔逊氏病患者最常出现精神症状
威尔逊氏病 (WD) ：是一种常染色体隐性遗传的金属储存障碍，其特征是缺乏ATP7B 铜转运蛋白，这种转运蛋白参与将铜排泄到胆汁中。因此，这种转运蛋白的缺乏会导致血清中未结合铜的积累。肝脏和大脑等器官中的这些铜沉积最终会导致 WD 所见的一系列症状，如脑损伤和精神症状。临床医生会区分肝脏和神经系统 WD，这表明病情进展。在肝脏 WD 中，沉积物仅限于肝脏，主要表现为肝脏代谢症状，而在神经系统形式中，沉积物广泛分布并存在于包括大脑在内的多个器官中。正如所料，抑郁、精神病症状和人格改变等精神表现更常见于患有神经系统 WD 的患者，而不是仅有肝脏病变的患者，表明疾病呈多相进展，从肝脏（无精神症状）扩散到大脑等其他器官（有精神症状）。
WD 的精神表现：包括行为改变、易怒、脱抑制、强迫症、攻击性行为以及学校或工作功能下降。总共有 19 篇论文涉及 1668 名患者描述了这些精神表现。神经系统症状包括肌张力障碍姿势、姿势和动作性震颤。这些震颤幅度大、频率低。此外，还观察到帕金森病症状，包括僵硬、运动不能和耳语发音障碍。
在 WD 中，抑郁症状比精神病或精神分裂症样症状更常见。基于 WD 与共病双相情感障碍和 MDD 发病率之间的关联，假设，在某些情况下，金属代谢紊乱（包括铜和锌代谢）可能与这些精神疾病的病因有关。根据Carta 等人 (2012)的这一假设，WD 模仿了普通人群中双相情感障碍和 MDD 的部分病因。然而，抑郁样症状和精神病样症状可能无法充分估计，因为许多观察都是由非精神科医生以非标准化的方式进行的。
有趣的是，研究人员发现，男性和女性在肝脏和神经系统 WD 的患病率上有差异。尽管在两种性别中，神经精神性 WD 变体都是最主要的，但肝脏变体在女性中比男性更常见。此外，与男性相比，女性从肝脏 WD 发展到神经精神性 WD 平均延迟 2 年。此外，男性患者表现出更多的小脑萎缩和大脑皮层萎缩，而女性苍白球病变更广泛。研究人员推测，女性和男性之间的雌激素和金属代谢差异可能是原因之一。但确切机制仍有待阐明。
肝脏 WD 和神经性 WD 中的血清生化标志物（如铜 (Cu) 和铜蓝蛋白(Cp) 水平）相当。然而，凯瑟-弗莱舍环（环绕眼睛虹膜的金色至绿褐色环）通常仅见于出现精神病症状和人格改变的患者。因此，凯瑟-弗莱舍环的存在表明这些铜沉积物遍布全身，反映了 WD 的神经性形式。由于患者通常最初表现为精神症状，并且由于精神科医生缺乏 WD 经验，因此 WD 的诊断通常会延迟 1 至 5 年。 14% 到 20% 的患者在确诊 WD 之前曾先去精神病医生处就诊。
在本文中，我们旨在系统地探索 IEM 与精神病理学症状和精神病诊断之间的关系。我们的综述结果表明，IEM 患者会出现各种各样的精神症状和障碍，这代表了一般精神障碍的范围。抑郁和焦虑是患有精神障碍和潜在 IEM 的患者最常见的症状。在半乳糖血症、线粒体疾病、PKU、PTPsd、同型胱氨酸尿症、TSD、GD、NPC、FD、MLD、α-甘露糖苷贮积症、CTX、AIP 和 WD 的情况下均观察到抑郁症。除了抑郁症之外，幻觉、妄想或精神病也被描述为线粒体疾病、PKU、TSD、NPC、MLD、α-甘露糖苷贮积症、AIP 和 WD 的精神表现的一部分。在某些 IEM 中，仅观察到抑郁和焦虑。此外，在某些cblC和 OTCD 病例中观察到了包括幻觉和妄想在内的精神病症状，但没有出现抑郁和焦虑。通常，人们认为视觉幻觉、嗅觉、味觉和躯体感觉幻觉比听觉幻觉更常见于器质性疾病。
10、IEM患者的危险信号
通常患者出现这些危象信号，需要高度怀疑IEM
患者精神状况：正如上述描述的文献所支持的那样，所谓的“危险信号”包括意识混乱状态和认知功能恶化。虽然非器质性精神病患者也描述了程度较小的认知缺陷，但进行性记忆障碍和注意力缺陷严重恶化，应该警惕对 IEM 的怀疑。这些缺陷有时仅在以后的生活中由于学术或工作表现下降而被发现，并且常常被误认为是抑郁症的症状而不是 IEM 的症状。
发育迟缓或智力障碍：尤其是与儿童期出现行为问题相结合。有时，回顾性地询问 IEM 患者的传记方面，确实经常观察到儿童时期的发育迟缓。通常，在 IEM 的情况下，儿童在获得性里程碑方面一开始会有一个正常的发育过程，然后在成长过程中失去发育里程碑。尤其是当发育迟缓与易怒、冲动、多动和攻击行为有关时，IEM 筛查应该成为诊断的一部分。这种发育迟缓和儿童期行为问题的典型组合通常描述于粘多糖病和其他溶酶体贮积症、PKU 和半乳糖血症。很多患者回顾性地确实在儿童时期表现出发育迟缓和行为问题。行为问题包括躁动、攻击性和破坏性行为、发脾气和情绪爆发。在其他 IEM 中也发现了发育迟缓和智力障碍以及精神症状发作的高发性，包括 PKU、PTPSd、α-甘露糖苷贮积症，而在青春期或成年期出现精神症状的 MD 中，这种情况的发生率较低. PKU 患者在儿童时期出现发育迟缓和智力障碍，成年后往往出现焦虑、抑郁、精神病和注意力缺陷 . α-甘露糖苷贮积症也观察到了类似的情况 .不幸的是，本研究中关于认知缺陷、发育迟缓和智力障碍的一些报告尚无定论，因为它们可能在儿童时期未被认识到，而是在出现精神症状时才首次被诊断出来。
运动障碍：即 IEM 中出现神经系统异常范围内的运动症状和运动障碍。虽然震颤、不自主的肌肉收缩和精神运动迟缓是运动症状的例子，也可以在患有精神疾病的患者中观察到，主要是由于使用精神药物所致，但它们在患有 IEM 的患者中可能很突出。例如，这些运动症状已在半乳糖血症、NPC 和 WD 中描述。尤其是在没有开出精神药物的情况下，这些症状可被视为危险信号。
文献发现精神病、抑郁和焦虑等精神表现与轻度运动不耐受的发生之间存在明显关联。尽管MD 患者也被描述为严重的慢性疲劳、嗜睡和肌肉无力，但轻度运动不耐受可被视为“危险信号”，但如果在精神评估期间没有进行专门调查，可能会被忽视。另一种与急性精神症状和身体活动相关的 IEM是急性间歇性卟啉症。然而，与 MD 相反，卟啉症发作是由身体劳损或剧烈体力运动引发的。因此，当在（剧烈）体力活动期间或之后出现精神症状时，也应该怀疑是由于 IEM 导致的精神表现。
胃肠道症状：腹泻、呕吐、腹痛或运动不耐受等胃肠道症状的出现。腹痛、恶心和呕吐等胃肠道症状可能与精神症状同时出现。对于卟啉症尤其如此，在文献中已被广泛描述。此外，我们的研究结果显示，呕吐也在晚发型OTCD患者中有所描述。这与之前的研究一致，之前的研究显示在尿素循环障碍患者中经常观察到恶心和呕吐。因此，非典型精神症状与胃肠道症状的结合可能是识别和区分由潜在 IEM 导致的精神疾病与原发性精神疾病的关键。对于出现胃肠道和腹部症状的患者，在进行超声、CT、内窥镜检查和血液分析后未能确立胃肠道诊断可能有助于怀疑 IEM。通常，这些患者会被错误地诊断为功能障碍、人格障碍、躁郁症或孟乔森综合征。
肠胃消化道GI病症：没胃口、胃食管括约肌功能障碍、便秘、吞咽困难、呕吐、胃轻瘫、假性肠梗阻、腹泻、胃肠道空腔器官的罕见表现、胰腺炎、肝病
神经性进食障碍（厌食症与饮食回避）：刻板单一饮食习惯 ； 回避/限制性食物摄入障碍ARFID ； 线粒体神经胃肠脑肌病（MNGIE）偏头痛的并发症：肠易激综合症IBS双相障碍患者表现为躁狂、轻躁狂、重性抑郁 或混合特征(伴有反相症状的心境发作)。这些综合征的严重程度在不同患者间和同一患者中差异很大，亚综合征症状也较常见。此外，一些有症状的患者会缓解并恢复心境正常，而另一些患者会从一种综合征即刻转变为另一种综合征(例如从重性抑郁转为躁狂)且不存在心境正常的间隔期。
躁狂发作的症状 | 重性抑郁发作的症状 |
|---|---|
感觉非常兴奋、兴奋、兴高采烈或极度烦躁或敏感 | 感到非常沮丧、悲伤或焦虑 |
感觉神经兮兮或紧张，比平常更活跃 | 感觉放慢速度或焦躁不安 |
睡眠需求减少 | 入睡困难、起得太早或睡得太多 |
快速谈论很多不同的事情（“想法的飞翔”） | 说话很慢，感觉找不到什么可说的，或者忘记了很多 |
赛跑的想法 | 难以集中注意力或做出决定 |
感觉能够同时做很多事情而不感到疲倦 | 感觉连简单的事情都做不了 |
对食物、饮料、性或其他令人愉悦的活动有过多的食欲 | 对几乎所有活动都缺乏兴趣 |
感觉异常重要、有才华或强大 | 感到绝望或毫无价值，或考虑死亡或自杀 |
1、前驱症状
尽管许多研究表明，在能诊断出的双相障碍起病之前就可能出现前驱症状及征象，例如易激惹、焦虑、心境不稳(“情绪波动”)、激越、攻击性、睡眠障碍和活动过度，但各项研究中出现前驱症状的患者比例差异很大。此外，其他精神障碍的前驱症状期间也可出现同样的特征。
2、躁狂
躁狂发作 包括有临床意义的心境、精力、活动、行为、睡眠及认知改变 。尚不清楚同一名患者躁狂多次发作的症状特征是否一致。然而，同一名患者至少在部分病程中的发作往往相似。例如，容易发生欣快性躁狂的患者很可能反复出现欣快性躁狂发作，除非物质滥用、头部损伤或病程导致了表现改变。不同患者躁狂发作的强度差异很大。
心境的异常高涨、易激惹和不稳定是诊断躁狂所需的核心症状。典型躁狂的特征为心境异常愉悦、欣快或高涨，可能伴有脱抑制(例如穿戴过分华丽或在公众场所脱衣物)、无视社会规范、狂妄自大，以及不断寻求刺激和社交活动，例如行为轻佻、重拾旧时友谊或与陌生人煲电话粥。患者心境高涨时可能最初具有打动他人的感染力，但往往对他人需求不敏感而遭到反感。
躁狂的另一核心诊断症状是精力和活动的持续增加。计划和活动增加的特征常为冲动、判断力差和漠视风险。此类行为包括：新的和愚蠢的商业投机、无节制的透支消费、不贞行为或与陌生人性交，以及鲁莽驾驶。此外，患者通常无法完成许多已经开始的任务或项目。最公认的症状是目标导向的活动增加。
躁狂患者常有过度的幸福感和自信，甚至还有精神病范畴的夸大。例如，一些患者认为自己与上帝或名流有特殊关系，或者拥有超越他人才能的天赋。在一般人群的躁狂个体中，研究认同度最低的是自尊膨胀和夸大。
此外，躁狂的典型特征还有睡眠需求减少，这不同于失眠，失眠是感觉疲劳仍无法入睡。躁狂患者即使短睡(例如3小时)甚至不睡，也可能感觉休息够了，或感觉精力充沛和”兴奋”，有些患者可持续数日不睡。
躁狂患者常见的认知症状包括：精神活动增加、思维奔逸、注意力随境转移，以及很难区分有关与无关的想法。这些症状导致意念飘忽(从一个话题突然转向另一个话题，两个话题间有可理解的关联)。此外，患者可能无法回忆起躁狂发作期间的事件。
躁狂发作时患者通常高声言谈、言语迫促或语速增快且难以打断，可能伴有玩笑、歌唱、拟声词(选词基于发音而非含义)和戏剧性举止。易激惹患者往往发表充满敌意的评论，比平时更易诅咒发誓，或愤怒地发表长篇大论。
因此，躁狂患者的心理社会功能显著受损，常需住院以保护患者并防止其做出后果惨痛的行为，例如经济损失、失业、离婚和伤人。治疗的难点之一是许多患者(尤其是精神病患者)很难认识到自身的精神疾病和功能障碍，也无视他人的意见反馈。
躁狂病程可能以突发为特点，发作会在数日内快速进展。躁狂发作的持续时间从数周至数月不等。一项纳入246次躁狂发作的前瞻性观察研究发现，25%的发作在发病后4周内消退，50%-75%的发作于发病后7-15周内消退。躁狂消退后通常不会残留症状。
3、轻躁狂
轻躁狂发作的特征为与躁狂类似但程度更轻的心境、精力、活动、行为、睡眠和认知改变。例如：
轻躁狂期间自尊可能膨胀，但从不会达到躁狂期间那种妄想性夸大的程度。
尽管轻躁狂或躁狂都可出现精神活动过多和意念飘忽，但轻躁狂患者的思维形式更有条理。
轻躁狂患者的思维通常迅速且有创造性，从而导致目标导向的活动增加且成果颇多；而躁狂患者的思维奔逸且不连贯，从而导致漫无目的或无效的过度活动。
轻躁狂患者说话快速且大声，但相对躁狂患者来说通常较易打断。
轻躁狂患者的心理社会功能可能较好或轻度受损，而躁狂患者该功能明显受损。
轻躁狂患者仅有轻至中度的冒险行为，但躁狂患者有严重的冒险行为。
根据定义，轻躁狂没有精神病性症状，无需住院治疗。有精神病性特征或需要住院的患者属于躁狂。
轻躁狂的病程通常突发，并在1-2日内迅速进展。发作常在数周内消退。一项纳入126次轻躁狂发作的前瞻性观察性研究发现，25%的发作在发病后2周内消退，50%发作在发病后3周内消退，75%的发作在发病后6周内恢复。
一些患者的轻躁狂症状可能比躁狂症状更快消退。尽管如此，仍须认真对待轻躁狂症状，因为其可能提示病情更不稳定和需要治疗。
4、重性抑郁
重性抑郁发作包括有临床意义的心境、行为、精力、睡眠和认知的改变。发作强度差异很大。
与单相重性抑郁相似，双相重性抑郁的特征通常为情绪不良，以及精神和身体活动减缓，例如语速慢且声音小、寡言少语。对性交等令人愉悦的活动兴趣极低，精力较差，记忆和专注力受损。常见食欲下降伴体重减轻，但一些患者会出现食欲增加和体重增长。尽管行为通常变缓，但部分患者会出现激越，例如静坐不能或绞扭双手。双相抑郁患者常有睡眠障碍(失眠或嗜睡)、无价值感、过度内疚感，以及自杀意念和行为。
重性抑郁的其他临床特征包括：目光接触少、不讲卫生、外表不整洁、无助感和绝望感、反刍思维和优柔寡断、消极和虚无的想法、躯体症状(例如疼痛)，以及心理社会功能受损。
双相障碍的抑郁症状比躁狂/轻躁狂症状更常见，尤其是双相Ⅱ型障碍患者：
一项前瞻性观察性研究对146例双相Ⅰ型障碍患者随访平均13年，评估了抑郁症状、躁狂/轻躁狂症状或混合症状(同时有抑郁和躁狂/轻躁狂)所占的平均时间比例，结果发现单纯抑郁症状占随访时间的32%，单纯躁狂/轻躁狂症状占9%，混合症状占6%。
一项前瞻性比较研究对86例双相Ⅱ型障碍患者随访平均13年，结果发现单纯抑郁症状占随访时间的50%，单纯轻躁狂症状占1%，混合症状占2%。
同一名患者在双相重性抑郁多次发作时的症状特征往往不同。一项研究纳入了583例至少有2次预期观察到抑郁发作的患者，结果发现在同一名患者的连续两次发作中，具体症状或系列症状几乎没有一致性。
双相重性抑郁的病程不一，可能为突然发病，也可能在数周至数月内缓慢发生。发作通常持续数月。一项纳入373次双相重性抑郁发作的前瞻性观察研究发现，25%的发作在发病后6周内消退，50%的发作在发病后15周内消退，75%的发作在发病后35周内消退。患者在其他方面恢复后常有残留症状。
伴混合特征的躁狂或轻躁狂发作的特点是，发作满足全部的躁狂标准或轻躁狂标准，并且在发作的大多数日子里至少存在3种下述症状：
●抑郁心境
●对大多数活动的兴趣或愉悦感减退
●精神运动性阻滞
●精力差
●过度的内疚感或无价值感
●反复出现死亡或自杀想法，或企图自杀
伴混合特征的重性抑郁发作的特点是，发作满足全部的重性抑郁标准，并且在发作的大多数日子里至少存在3种下述症状：
●心境高涨或膨胀
●自尊膨胀或夸大
●比平时更健谈或言语迫促
●意念飘忽(从一个话题突然转向另一个话题，话题之间有可理解的关联)或思绪奔逸
●精力或目标导向的活动增加
●过多地参与很可能导致痛苦后果的愉悦活动，例如狂热购物或轻率的性行为
●睡眠需求减少
提示存在混合特征的征象包括有临床意义的激越、焦虑或易激惹。
伴混合特征的心境发作可能为新发，也可能从单纯的躁狂、轻躁狂或重性抑郁发作进展而来。伴混合特征的发作可能持续数周至数月，可缓解或演变为单纯重性抑郁。虽然伴混合特征的躁狂常见，但此类发作不常转变为单纯躁狂。
混合特征经常出现。一项研究估计，20%-70%的双相障碍患者会出现混合特征。
相比不伴混合特征的双相障碍患者，伴混合特征者更易出现自杀意念和自杀行为，更可能存在共病焦虑障碍和物质使用障碍。此外，相比单纯双相重性抑郁患者或单纯躁狂患者，伴混合特征的心境发作患者往往对治疗反应更差。例如，一项随机试验发现，在36例锂盐治疗的躁狂患者中，有抑郁症状者(n=14)的治疗反应比单纯躁狂者更差。
6、精神病
在躁狂、重性抑郁和混合发作期间，可出现精神病性特征，例如妄想(坚定的错误观念)和幻觉(错误的感官知觉)，也可出现紊乱的思维和行为。与双相重性抑郁相比，躁狂发作期间可能更常出现精神病性特征。根据定义，轻躁狂没有精神病性症状。妄想可能包括夸大妄想、被害妄想、性妄想、宗教妄想或政治主题妄想，幻觉的性质通常为幻听。
双相心境发作通常包括精神病：
一篇汇总分析纳入了33项研究共5973例双相障碍患者，结果发现61%的患者一生至少有1次精神病性症状史，妄想比幻觉更常见。
后来一项研究基于美国全国登记数据，纳入了14,529例双相障碍患者，结果发现精神病性躁狂和精神病性抑郁的终生患病率分别为19%和15%。
尚不清楚精神病性特征是否与更严重的长期病程有关
五、遗传代谢障碍疾病与双相情感的诊断
双相情感障碍只是病症，不是病因，排除上述外在原因，大部分双相情感障碍病症，都是由遗传代谢障碍疾病（IEM）引起的，诊断因IEM引起的双相情感障碍病因，需要根据患者的家族遗传模式、临床表现、临床特异性检查、基因测序来分析诊断。
1、诊断的好处
很多患者家长表示“这些遗传代谢紊乱的疾病都是罕见病，即使确诊了也是没药治的，还花那么多代价确诊有什么用呢？”，我们认为确诊有下面的好处
可以评估家系患者患病情况：比如哥哥确诊了是某个疾病，那么根据遗传模式可以分析同胞弟弟以及爷爷奶奶是否是患者（轻度症状），或者携带者，那么根据确诊后可以进行疾病管理，以及家系成员生育风险评估。
帮助其他患者确诊：临床有时候患者确诊了一些新发突变的点位或者新的疾病基因，那么这些点位就会在医生和科研人员的评估下入基因库，这样就能帮助更多其他的患者确诊，确诊了就会有患者的圈子，那么患者就不会在疾病的旅程里感到那么的孤单。
得到治疗：随着医疗的发展，有部分遗传代谢障碍疾病是有一部分规范治疗办法的，例如补充辅酶因子、循环底物优化代谢；饮食管理减少不可代谢物质，这类患者早期得到确诊，以及及时规范治疗，可以阻止脑神经损伤，患者智力与身体发育可以得到正常的发展，确诊后管理好当下疾病，有时候可以使疾病不至于恶化，给患者争取个时间差，等待将来基因疗法来治愈。
疾病能被更多医疗研发团体关注：如果患者确诊几率小，那么这个疾病患病人数就很少，就失去很多机会，比如研发治疗的机会：药厂研发药品、医疗团队对疾病的关注与研发疾病的护理的机会、以及疾病护理治疗费用就会相应的增加。
2、遗传模式分析
家族史应涵盖三代系谱，需询问以下问题：
血亲关系：大部分IEM为常染色体隐性遗传，但有一些疾病为X连锁遗传 ，例如鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏、Hunter综合征、X连锁肾上腺脑白质营养不良症、肌酸转运蛋白缺乏症；还有一些为线粒体(母体)遗传模式，例如MELAS(线粒体脑肌病、乳酸酸中毒和脑卒中样发作)、MERFF(肌阵挛性癫痫伴碎红纤维)、NARP(神经病变、共济失调和视网膜色素变性)。
有无类似情况的家人：没有此类家族史也不能排除IEM，因为大部分IEM为常染色体隐性遗传，并且可能只累及同胞。
儿童期早期死于神经系统、心脏和/或肝功能障碍：患儿的同胞或母亲一方的男性亲属有无脓毒症或不明原因死亡：没有这类家族史也不能排除IEM，因为大部分IEM为常染色体隐性遗传，再发风险为25%。
患者突变：家族没有异常遗传史，也不能排除IEM，因为有的IEM是患者自身基因突变
详情可以查看：
基因检测在疾病确诊、家系遗传模式分析与再生育计划中的重要作用
3、诊断方式
临床表现：收集并分析患者体格检查与临床表现
代谢组学生化检测：患者血乳酸、血氨、血气分析、血氨基酸肉碱、尿有机酸、尿常规等
由眼科医生进行眼部检查：识别特定IEM的特征性表现。
累及眼睛的遗传代谢障碍疾病：遗传代谢紊乱疾病IMD与眼科表现
心脏评估：如果怀疑长链脂肪酸代谢障碍、线粒体疾病或其他能量疾病，行超声心动图评估心肌病
其他检查项目：脑部核磁共振（MRI+MRS）、脑血管CT造影等
脑电图检测：因为有的双相情感障碍患者会合并癫痫
脑电图在癫痫病症诊断的作用：
脑电图在癫痫病症临床诊断中的作用
遗传代谢病临床诊断的蛛丝马迹线索：癫痫病症
基因测序：对于有临床特异性检查指标的患者进行基因检测，可以帮助疾病确诊
IEM的类型与诊断可以查看往期文章：
遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
SWAN无名综合征（疑似遗传性代谢病）的代谢性急症表现、评估和治疗
基因检测测序：全基因组(WGS)、全外显子组 (WES)、新一代测序 (NGS）、mRNA 测序 (RNA-Seq)
4、遗传代谢障碍疾病的生化诊断：代谢组学
代谢组学相关的生化检测是患者诊断病因的基石，因为有些代谢组学的检测很小众，需要临床专业医生的识别，根据怀疑的诊断完善代谢组学检查，旨在确诊和指导治疗。检查项目可能包括：
●如果皮肤、骨骼肌或肝脏受累，活检这些组织行酶测定、组织学分析或电镜检查。
●腰椎穿刺脑脊液分析，以测定葡萄糖、蛋白质、乳酸、丙酮酸、甘氨酸、丝氨酸、丙氨酸、有机酸、神经递质、蝶呤或其他疾病特异性代谢物。
●血清酮体(β-羟丁酸、乙酰乙酸)和/或游离脂肪酸可用于低血糖的检查。
●如果怀疑脂肪酸氧化障碍，可定量检测血浆肉碱水平(游离水平、总体水平和酰基肉碱)。
●检测尿磺酰半胱氨酸(sulfocysteine)，以诊断亚硫酸氧化酶和钼辅因子缺乏。
●尿嘌呤/嘧啶系列分析，以评估嘌呤和嘧啶代谢障碍。
●尿多元醇分析，以评估多元醇代谢障碍(包括白质营养不良表型和肝表型)。
●测定血浆和尿液的肌酸及胍乙酸水平可评估肌酸代谢异常，如胍乙酸甲基转移酶缺乏。单凭血浆分析不能可靠检测X连锁肌酸转运蛋白缺乏。
●测定尿糖胺聚糖和寡糖以评估溶酶体贮积症。
●碳水化合物缺乏性转铁蛋白(异常糖基化的转铁蛋白同种型)有助于检测先天性糖基化障碍。
●极长链脂肪酸分析，以检测过氧化物酶体病。
●尿酸检测，GSD和Lesch-Nyhan病患者的尿酸水平升高，在嘌呤代谢缺陷或钼辅因子缺乏的患者中降低。
●胆固醇与胆汁酸相关血尿检测谱，例如，尿胆汁酸分析，血清胆固醇与前体7-脱氢胆固醇（7-DHC）、谷固醇谱等。
代谢物组学分析是一种新兴的临床诊断性检测，可一次性筛查数百种小分子。若患者存在慢性症状且表型不明确，但怀疑是生化途径异常所致，或者如果已知可致小分子IEM的基因分子检测结果模棱两可，则代谢物组学分析或可替代其他小分子检测，例如血浆氨基酸、尿有机酸、氨基肉碱分析等。代谢物组学分析+外显子组分析或许是最有效的确诊方法。
六、偏头痛和双向情感障碍
偏头痛和双相情感障碍之间似乎存在双向关系。患有先兆偏头痛的患者患双相情感障碍的可能性是一般人群的三倍。 相反，大约三分之一的双相情感障碍患者患有偏头痛。”一项研究发现，1 型双相情感障碍患者的偏头痛患病率为 32.7%，2 型双相情感障碍患者的偏头痛患病率为54.17% 。
1、这些高共现率的原因可能是：
遗传学：一项研究发现，有双相情感障碍家族史并经历过一次严重抑郁发作的人患偏头痛的风险增加。
白质高信号 (WMH) 是 MRI 成像中显示的大脑病变。双相情感障碍患者在成年早期/中期出现显着的白质高信号似乎可能导致偏头痛和双相情感障碍同时发生。
炎症标志物：某些炎症因子，如肿瘤坏死因子 α (TNF-α) 和一些白细胞介素，被发现在双相情感障碍躁狂发作和急性偏头痛发作期间增加。
神经递质：“怀疑与双相情感障碍有关的神经递质包括多巴胺、去甲肾上腺素、血清素、GABA（γ-氨基丁酸）、谷氨酸和乙酰胆碱。” 同样，可能与偏头痛病理生理学有关的神经递质是血清素、多巴胺和谷氨酸。
2、双相情感障碍和偏头痛之间的共同点
癫痫、多发性硬化症、多动症和焦虑症是双相情感障碍和偏头痛的合并症。
偏头痛和双相情感障碍的发生与童年创伤有关。一项针对 1348 名偏头痛患者的研究发现，58% 的人有童年创伤史，无论是虐待还是忽视。童年创伤也与双相情感障碍有关，并且与疾病较早发病、一生情绪发作次数、自杀意念和企图以及精神病特征的存在有关。
偏头痛和双相情感障碍都可能是具有间歇性特征的慢性疾病，并会因压力而恶化。
偏头痛和双相情感障碍对类似的药物和心理治疗有反应。
更多偏头痛与双相情感障碍的内容可以查看往期文章：偏头痛的并发症：双向情感障碍
七、双向情感障碍的治疗
1、抗精神病药物治疗
对于没查出具体病因的患者发作期间，临床都是用抗精神病药进行症状的治疗，本文作为医疗科普，不作为疾病用药指导，所有用药相关问题请咨询专业医生，请勿自行用药！
初始治疗：对于重度躁狂患者，建议初始治疗采用锂盐+一种抗精神病药，但也可采用丙戊酸盐+一种抗精神病药 。通常给予锂盐或丙戊酸盐，同时联用阿立哌唑、氟哌啶醇、奥氮平、喹硫平或利培酮。其他较少使用的抗精神病药包括：阿塞那平、卡利拉嗪或帕利哌酮，以及第一代抗精神病药(氟哌啶醇除外)。多药联合治疗重度躁狂的做法与多个治疗指南一致。
治疗抵抗者：如果重度躁狂发作经过一种药物联合方案治疗无效，则应换用另一种药物联合方案 。通常可将锂盐换为丙戊酸盐，反之亦然。例如，如果锂盐+氟哌啶醇初始治疗在达到目标剂量的2周内无效，建议逐渐减量至停用锂盐，同时启用丙戊酸盐并逐渐增量。锂盐逐渐减量至停药的过程常需1周，每次减量幅度相同(例如1800mg/d的锂盐每次减少600mg/d，每1-2日减量1次)。
更多双相情感障碍的药物治疗与副作用可以查看往期文章：三、成人双向情感障碍的药物治疗
2、与遗传代谢障碍疾病（IEM）相关的支持性治疗
随着一些双相情感障碍病症患者确诊了IEM疾病，并且进行通过解决特定的代谢缺陷的针对性治疗，这些患者发作症状得到了控制与缓解，有的患者通过长期针对性治疗，进入了长期稳定期，在专业医生的评估下进行减药与停止服用抗精神病药物。
IEM当下治疗方法主要是补充辅酶、排氮剂、鸡尾酒疗法，以及饮食疗法等。
遗传代谢障碍疾病（IEM）当下的治疗方法：
遗传代谢障碍疾病（IEM）未来的治疗方法：
IEM的目前疗法都不是能治愈这类疾病的疗法，而且有的患者因为未能及时治疗出现脑损伤后遗症，因为脑损伤不可逆，就目前的疗法是不能治疗脑损伤的，未来疗法主要探讨的是治愈性疗法：基因编辑、酶替代疗法、干细胞疗法等，其中基因编辑与酶替代疗法可以根治患者这类代谢障碍疾病，干细胞疗法可以修复人体神经（脑神经与肌肉神经等），这些未来疗法的配合治疗，可以将改变患者目前的医疗困境，此类疗法目前大部分在研发阶段，相信不久的将来会临床应用于患者治疗，现阶段患者需要管理好疾病与营养，等待医疗进步的那一天。
八、未确诊的群体-无名综合征
帮助SWAN无名综合征确诊的医疗资源：SWAN与UD的确诊资源：未确诊疾病网络UDN与未确诊疾病计划UDP
SWAN无名综合征的确诊之旅：未确诊疾病网络UDN：患者确诊之旅
SWAN无名综合征的急性期管理：SWAN无名综合征（疑似遗传性代谢病）的代谢性急症表现、评估和治疗
罕见病大多数指的是遗传代谢障碍疾病，这类疾病往往因为确诊率低所以比较罕见，确诊率低主要有以下原因：
1、没有检测标志物
比如甲基丙二酸血症，这类疾病有血酰基肉碱与尿有机酸异常指标，可以通过串联质谱检测相关代谢物（相关内容查看：尿气相色谱与血串联质谱检测），再通过基因来确诊，而有的其他这类遗传代谢障碍疾病，目前没有临床检测方法能检测到这些异常代谢物，或者有的疾病点位目前基因检测探索不到，所以导致这类患者暂时没确诊。
2、遗传代谢组学检测
遗传代谢组学相关的生化检测是患者诊断病因的基石，因为很多代谢组学检测比较小众，所以大部分医院没有开展此类检测，有的医院是外送给专业的机构检测，即使同一机构每个地区开展的检测业务也不一致，导致医生和患者开展此类检测不够便捷。
3、全科遗传代谢学的专业医生很稀少
神经内科医生对遗传代谢学认识不足：遗传代谢学目前在国内是比较冷门的学科，上述介绍表明遗传代谢障碍疾病的范围很广泛，很多基层医生对遗传代谢障碍疾病与相关临床的生化检测了解不多，所以不能普及开展诊断
遗传代谢学全科医生稀少：这就导致可能懂有机酸代谢障碍疾病的专家，对同是IEM类的线粒体疾病的诊断与治疗，没有专门研究线粒体的代谢医生专业，而疑似遗传代谢障碍疾病患者的病因范围很广泛，这就导致很多患者在确诊的路上会面诊多个医生，这样造成患者诊断之路不够便捷
专业的代谢障碍疾病医生基本扎堆在儿科：这类儿科医生很多不接诊成人患者，当成人患者出现精神异常或者其他IEM疾病表现，很多成人神经内科医生对代谢学认识不足，所以不能及时诊断，大部分神经内科对患者心理行为分析，与使用抗癫痫、抗精神病药物研究比较多，对病因的IEM疾病的研究不够深入。
对检测机构的检测项目了解不深入：因为很多医院没开设遗传代谢组学的检测，这类检测一般是外送专业的机构，有的医生对机构开展的检测项目了解不多，所以目前很多患者检测不能做到一站式检测。
冷门、专业医生队伍稀少、专业的医生单向聚集在儿科、遗传代谢生化组学检测不能全面开展，是目前患者确诊之路困难的一些原因。
4、目前临床上很多患者没得到病因的确诊
很多排除外伤、肿瘤、感染、酒精药物中毒的原因的脑部精神异常病症，例如：癫痫、自闭症、精神异常、脑瘫等，这些脑神经异常的表现只是临床病症而不是病因，这类病症的患者全国约几个亿，这类患者里大部分是遗传代谢障碍疾病(IEM）引起的，有时候因为很多基层医生和患者家属，对IEM疾病的认识不足，导致这类患者没得到确诊，这类庞大的疾患群体，如果得到确诊，将是一个很大的患者群体。
很多上述这类患者只是确诊病症，而没有确诊病因，所以没得到针对病因的治疗，希望这类患者群体能被更多的医生与社会关注到，早日确诊，确诊了才有病友圈，才有医生去研究，才有药厂针对病因开发药物、酶替代疗法、基因编辑疗法等，有确诊病因的患者群体才能推动疾病治疗的进展。
很多患者家长说罕见病是疑难杂症，很多都治不了，没必要检查，检查出来没治疗方法也没用，但是有的罕见病早点确诊对患者和患者家庭来说收益很大。
如果这类患者没有得到确诊，就会导致这类疾病暂时无法被攻克，没确诊的患者只能按自闭症、脑瘫、癫痫、精神分裂症、抑郁症等精神异常病症进行诊断，所有的治疗都是对症状治疗，而不是对疾病的规范治疗。
疾病的确诊与疗法研发是需要，患者、医生、研发团体、药厂等多方面去推动，这些推动的因素最关键的就是第一步患者的疾病确诊，患者疾病确诊才有患者群体，才有后续的一切资源，有患者才有未来。
所以说患者是灯塔！罕见病并不罕见，而是很多患者群体没得到病因确诊！希望未来更多的患者能确诊病因，目前对于全面检测后依旧没确诊的SWAN患者，建议做好患者营养、运动、疾病症状的姑息治疗（姑息治疗一般指的是患者出现癫痫、精神异常症状，规范使用控制癫痫的药品或精神药品治疗），定期重分析基因数据，等待医疗进步的那天！
本文参考：
Nikita van de Burgt, Willem van Doesum, Mirjam Grevink, Stephanie van Niele, Tom de Koning, Nicole Leibold, Pilar Martinez-Martinez, Therese van Amelsvoort, Danielle Cath,
Psychiatric manifestations of inborn errors of metabolism: A systematic review,
Neuroscience & Biobehavioral Reviews,
Volume 144,
2023,
104970,
ISSN 0149-7634,
https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2022.104970.
(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0149763422004596)
遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
自闭症、脑瘫、癫痫、精神异常、抑郁症、智力障碍等神经异常疾病
END
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